Le jeu se déroule entre Resident Evil 4 et Resident Evil 5 et réunit les héros de la série (Jill Valentine, Chris Redfield) ainsi que de nouveaux personnages (Parker Luciani et Jessica Sherawat).

Les joueurs pourront également explorer, avec la plus grande prudence, des environnements entièrement inédits le tout en 3D stéréoscopique.